研究背景

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中顯示出良好的臨床療效，但只有約12.5%的患者從中受益。

2、PD-1/PD-L1通路是免疫檢查點(diǎn)的重要機(jī)制之一，PD-L1在多種癌癥中高表達(dá)，通過(guò)與PD-1結(jié)合抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。

研究目的

1、探索綠原酸作為一種小分子免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是否能增強(qiáng)抗PD-1抗體的抗腫瘤效果。

2、研究綠原酸是否通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化來(lái)抑制PD-L1表達(dá)，并增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的活性。

主要發(fā)現(xiàn)

1、綠原酸顯著抑制了IFN-γ誘導(dǎo)的多種癌細(xì)胞系中PD-L1的表達(dá)，且這種抑制作用在延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間后更為顯著。

2、綠原酸通過(guò)抑制p-STAT1/STAT1-IRF1-PD-L1啟動(dòng)子通路來(lái)減少PD-L1的表達(dá)。

3、綠原酸增強(qiáng)了癌細(xì)胞對(duì)共培養(yǎng)T細(xì)胞的敏感性，恢復(fù)了T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

4、在兩種小鼠腫瘤異種移植模型中，綠原酸與抗PD-1抗體的聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，且在MC38和4T1模型中的抑制率分別為81.3%和36.2%。

5、綠原酸顯著降低了腫瘤組織中PD-L1和IRF1的表達(dá)，并通過(guò)多色免疫熒光分析驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

6、綠原酸增加了腫瘤組織中活化的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和顆粒酶基因的表達(dá)，增強(qiáng)了T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

結(jié)論

1、綠原酸通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的活性，從而提升抗PD-1抗體的抗腫瘤效果。

2、綠原酸與抗PD-1抗體的聯(lián)合治療在“熱”和“改變”腫瘤模型中均表現(xiàn)出顯著的治療效果。

3、綠原酸可能作為一種安全的免疫增強(qiáng)劑，與抗PD-1抗體聯(lián)合使用以提高抗癌療效。

這篇論文展示了綠原酸在癌癥免疫治療中的潛力，特別是在與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可能顯著提高治療效果。